台法合作破解小腦惡性腫瘤機轉

幼兒腦部在發育過程中為什麼會產生惡性腫瘤？這是罹患腦癌的兒童與家長心中永遠的痛，也是世界腫瘤專家解不開的謎。法國團隊透過與本團隊的合作，藉助我們的尖端影像技術，終於在今年破解小兒腦部惡性腫瘤的致病機轉，並應用於研發治療抗癌藥物。此研究日前發表在發育生物學排名第一的知名國際期刊《Developmental Cell》（細胞發育）。

我們團隊鎖定的「小腦髓母細胞瘤」（medulloblastoma）是小兒最常見的腦部惡性腫瘤，發生率約佔幼童顱內腫瘤的14.5%，腫瘤往往會堵塞腦室，造成腦壓升高或引起水腦症，若不接受開刀切除或放射、化學治療而轉移，其致死率非常的高。

研究說明轉錄因子Atoh1過度表現如何造成小腦幹細胞癌化

過去，科學家很早就知道一種名為Atoh1的轉錄因子與小腦髓母細胞瘤有關，卻始終不明白為什麼。這個問題始終困擾著法國居禮研究所（Curie Institute）的科學家，但不知道如何在動物實驗中理解兩者的關聯。五年前透過台法交流活動，法國團隊開始與本實驗室合作，藉助我們團隊在神經幹細胞研究的專長，利用「小腦電穿孔」技術，第一次成功追蹤小鼠的「小腦神經幹細胞」的發育過程，終於在顯微鏡下成功看到神經幹細胞的癌化現象，解開這個困惑科學界已久的謎團。

幼兒小腦發育期間，原始的「小腦神經幹細胞」持續分裂與分化，才能發育成正常的小腦細胞。而團隊觀察到，這些小腦神經幹細胞最特殊的地方，是他們具有一根像天線一樣的「初級纖毛」（primary cilium），這個構造為細胞接收外來訊號，啟動一連串的分子路徑，讓幹細胞在發育階段持續分裂，製造小腦細胞。第一作者張家祥醫師/博士在為期數天的觀察中，首次在顯微鏡下清楚看見，Atoh1轉錄因子如何影響小腦細胞的發育過程。他並意外發現，腦瘤細胞中Atoh1轉錄因子過量表現，讓這個天線過度活化，以致小腦神經幹細胞大量分裂，最終造成細胞癌化。

腦科所蔡金吾老師(左)、臺北榮總神經醫學中心陳信宏醫師

臺北榮總神經醫學中心陳信宏醫師表示，罹患腦瘤的兒童最常見的症狀是頭痛、噁心、嘔吐，很容易被誤診成感冒，所以感冒症狀超過三天沒有改善，還持續惡化，就要小心。另外還有肢體無力，運動或寫字不能協調，走路歪斜易跌倒等。目前研究顯示，台灣兒童腦癌雖無顯著增加，但是三歲以下小孩應該遠離輻射，避免非必要的放射線檢查與治療。目前髓母細胞瘤治療上最重要的預後因子仍是手術，安全的把98%以上的腫瘤拿乾淨，配合術後放射及化療，若早期發現、早期治療，患者經過手術治癒率相當高。若癌細胞已經轉移的病人就比較困難，五年存活率會大幅下降，所以早期診斷很重要，如果能避免轉移就更好！

蔡金吾老師表示，由於居禮夫人研究放射線元素，長期暴露於放射線下以致晚年罹患癌症，因此法國創立「居禮研究所」時特別以腫瘤為研究重點，而陽明則有卓越的腦科學研究與技術，雙方各有所長，合作無間，才能共創這項重大的科學突破。現在解開小腦腫瘤的致病機轉後，未來若能將此路徑阻斷，就有機會阻止小腦神經幹細胞癌化，導向小腦腫瘤治療的新契機。

蔡老師團隊與法國居禮研究所進行長達5年的跨國合作(左圖)；第一作者張家祥博士(左)與蔡金吾老師

本篇論文由腦科所蔡金吾老師與法國居禮研究所Olivier Ayrault研究員擔任通訊作者，另外還有陽明生化暨分子生物研究所王琬菁、陳威儀助理教授團隊參與。第一作者張家祥博士為陽明醫學士、腦科所碩士，今年取得陽明與中央研究院合辦之「分子醫學國際學程」博士，為陽明醫學院「醫師科學家」培育出來的又一位傑出醫學研究人才。

本研究獲得科技部「台法幽蘭計畫」、教育部「深耕計畫」及本校醫學院「十年建設發展計畫」等補助，象徵台法兩國合作獲得了卓越的研究成果。這也是蔡金吾老師研究團隊繼去年6月於 ”Nature Communications” 刊登新基因篩選方法之研究成果後，再次於國際頂尖期刊發表重要研究成果。

法國居禮研究所團隊至陽明大學腦科學研究所進行技術交流

延伸閱讀:

陽明大學報導研究成果
各大新聞媒體報導本實驗室最新研究成果 (2019.6)
公共電視：台法團隊攜手發現小兒惡性腦瘤關鍵機轉（影音）
蘋果日報：4歲男童腦瘤如鴨蛋大　陽明大學破解致病機轉（影音）
自由時報：嬰兒腦部為何會產生惡性腫瘤？陽明大學解開致病機轉
 中國時報：陽明攜手法國團隊破解兒童小腦惡性腫瘤發育機轉
 聯合新聞網：兒童腦瘤致病機轉陽明團隊發現了
華人健康網：全球之光！小腦惡性腫瘤謎團，陽明大學電穿孔技術破解了
TVBS：感冒3天沒好當心是腦癌？陽明破解關鍵致病機轉
 HeHo：幼兒為何會得腦癌？原因竟是一根像天線的初級纖毛過度活化
 陽明大學：台法合作破解小腦惡性腫瘤機轉，蔡金吾老師團隊再獲重大成果
Chang CH, Zanini M, Shirvani H, Cheng JS, Yu H, Feng CH, Mercier AL, Hung SY, Forget A, Wang CH, Cigna SM, Lu IL, Chen WY, Leboucher S, Wang WJ, Ruat M, Spassky N, Tsai JW*, Ayrault O* (2019) Atoh1 requires primary cilia for the expansion of granule neuron progenitors by modulating centriolar satellites. Dev Cell, 48(2):184-199.e5. (* corresponding)
Chen JL, Chang CH, Tsai JW* (2019) Gli2 rescues delays in brain development induced by Kif3a dysfunction. Cereb Cortex, 29(2):751-64. (* corresponding)
Hsiao CJ, Chang CH, Ibrahim RB, Lin IH, Wang CH, Wang WJ, and Tsai JW* (2018) Gli2 modulates cell cycle re-entry through autophagy-mediated regulation on the length of primary cilia. J Cell Sci, 131(24). pii: jcs221218. (* corresponding)

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